烟台大学田京伟团队发现全球首个TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂用于治疗精神分裂症

精神分裂症是一种慢性、致残性的脑部疾病，影响全球超过2400万人。一线治疗药物如利培酮等对精神分裂症的阳性、阴性和认知症状有效，但会引起锥体外系副反应和代谢综合征等问题。同时，阿尔茨海默病精神病性障碍也缺少批准药物。因此亟需发现全新作用机制的药物。

近日，烟台大学药学院/分子药理和药物评价教育部重点实验室田京伟/张剑钊/芦静团队与绿叶制药集团创新研究院，首次发现微量胺相关受体1 (Trace-amine associated receptor 1, TAAR1)和5-HT_2C受体（5-hydroxytryptamine receptor 2C, 5-HT_2CR）的相似结合模式，用于新一代治疗精分药物/阿尔茨海默病精神病性障碍等疾病研发。芦静带领药物设计团队基于人工智能药物设计和计算机辅助药物设计（AIDD/CADD）获得全球首个双靶点激动剂，表现出对TAAR1和5-HT_2CR高特异性的强激动活性，在多种药效学模型展现出显著优于目前临床用药的特征；已在中国和美国进入临床I期多剂量递增（MAD）研究阶段，临床前和初步临床结果显示耐受性和安全性良好，未出现抗精分药物常见的锥体外系不良反应、血脂代谢异常、体重增加等副作用，被行业列为具有“重磅炸弹”潜力的分子。这一重要的科研成果不仅为精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍等患者提供了新的治疗选择，也为未来药物研发提供了创新策略。

人工智能（AI）药物设计为新药研发带来了革命性的改变，使研发过程更加高效和精准，基于烟大药学“产教融合、科教融汇”的学科特色和前期坚实的研究，烟台大学药学院成功获批“山东省智能制药未来技术学院”，标志着烟大药学昂首步入AI时代。

相关成果以“Rational Design of the First Dual Agonist at Trace Amine-Associated Receptor 1 and 5‑HT_2CReceptors Based on Binding Pocket Similarity for the Treatment of Schizophrenia and Alzheimer’s Disease-Related Psychosis”为题发表于《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1区，药物化学领域Top期刊）。烟台大学药学院芦静副教授、绿叶制药有限公司于鹏飞博士为论文的共同第一作者。药学院田京伟教授、张剑钊副教授及绿叶制药叶亮博士为论文的共同通讯作者。相关工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金重大基础研究项目、泰山学者工程等多个项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02291

  审核：赵显伟   责任编辑：葛玲君