我院校友纪文明以共同第一作者身份在国际顶级期刊《Nature》发表文章

8月14日，我院校友纪文明在中国医学科学院药物研究所吴惊香研究员的指导下，以共同第一作者在国际顶级学术期刊《Nature》上发表了题为“Substrate binding and inhibition mechanism of norepinephrine transporter”的研究论文。该研究解析了关键的神经系统疾病靶标——人源去甲肾上腺素转运体（Norepinephrine transporter, hNET）三个不同功能状态下的高分辨率结构，揭示了其底物识别及抑制剂抑制作用机制，为以NET为靶标的药物研发提供了结构基础。

去甲肾上腺素（NA）是一种重要的神经递质，在调节大脑和身体的活跃状态中起着至关重要的作用。NA系统的功能障碍可导致多种疾病的发生，包括交感神经过度活化、注意缺陷多动障碍（ADHD）、自主神经功能衰竭、应激、抑郁和嗜铬细胞瘤等。NET（去甲肾上腺素转运体）能够将释放到突触间隙中的NA再摄取回突触前端，进而控制NA信号的强度和持续时间。NET异常与诸多疾病相关，是重要的成像及治疗靶标。目前，NET底物类似物被广泛用来诊断和治疗多种神经内分泌肿瘤、以及心脏病和帕金森病的诊断；各类NET抑制剂也在临床上发挥治疗ADHD、神经退行性疾病、药物滥用、焦虑和抑郁等疾病的作用。因此，阐明NET的底物转运机制以及药物抑制机制是该领域结构药理学的核心问题。

作者通过冷冻电镜对hNET三个不同功能状态的结构进行解析，发现hNET的整体结构类似于MATs家族成员；MIBG-结合的结构展示了hNET底物结合口袋的独特性，保证了其对NA特异性的摄取；radafaxine通过占据底物结合位点并可能阻止其构象变化来抑制hNET。这些信息为进一步理解hNET的机制和动态变化提供了坚实的基础，为以hNET为靶标的药物设计提供了关键信息。

近期有三项研究分别独立解析了NET结合不同配体，在不同构象下的结构（详见BioArt报道：Nature | 赵岩组与合作者揭示去甲肾上腺素转运体转运机制及小分子和多肽类药物的结合模式；Nature | 闫创业/袁亚飞团队揭示去甲肾上腺素转运蛋白再摄取与抑制的分子基础；Nature | 蒋轶/徐华强/杨德华合作团队联合破解去甲肾上腺素转运体二聚化和抗抑郁药识别的分子密码）【1-3】，这些研究各有特点，相得益彰，和本研究一起为对NET的底物识别、转运机制以及结构药理机制的理解提供了基础，为以 NET为靶标的药物治疗和设计提供了重要参考。

审核：赵显伟   责任编辑：葛玲君